う よJAK と STAT 中心に進める研究（図３）２型自然リンパ球が３種類のサイトカインの刺激を同時に受け、ステロイドが効きにくくなる研究室では学生たちが熱心に論文やレポートをまとめていた（図２）２型自然リンパ球と３種類のサイトカインを合わせて培養。サイトカインを１種類ずつ添加すると細胞数はあまり増えず、ステロイド（ＤＥＸ）で効く。２種類や３種類を合わせると大きく増え、ステロイド（ＤＥＸ）を加えても数を減らすことのできない（ステロイドの効かない）状態に変わる09 FLOW | No.112 | August, 2025 これまでの研究から、ステロイドの効かないぜんそくには、どんな薬を投与しても効果が出なかったのですが、ＪＡＫ阻害薬を投与すると症状の改善がみられました。更に、ステロイドも併用すると、ステロイドの効かないぜんそくだったにもかかわらず、ステロイドも効くようになってきたのです。 個体（生体）レベルでの実験結果を受け、細胞レベルでもＪＡＫ阻害薬の働きを解き明かすことにしました。ステロイドの効かないマウスの肺から２型自然リンパ球を取り出して試験管内で実験を試みたのですが、取り出す過程で何らかの変化が起きるようで、体外ではステロイドの効く状態にしかなりませんでした。何度も試しましたが結果は変わらず、紆余曲折を経て試験管内で人工的に刺激を与えてステロイド耐性に変化させることにしました。２型自然リンパ球に、アレルギー反応を促進するきっかけとなるサイトカイン３種類（ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−３３）を合わせて培養したところ、ステロイドの効かない状態に変化させることができました（図２）。 サイトカインは２型自然リンパ球の受容体にくっつくと体内でさまざまな変化が起きます。ＩＬ−７とＴＳＬＰがくっつくと、受容体の根本に結 合しているＪＡＫが 活 性 化し、続 いてＳＴＡＴも活 性 化するという「ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路」という反応が起きます。ＩＬ−３３がその受容体にくっつくと、その他の酵素を活性化させます。３種のサイトカインを一気に２型自然リンパ球に合わせたことで、異なる細胞内シグナルが同時に起きて刺激が増強し、ステロイドの効かない状態に変化したと考えています（図３）。 今回の研究において一番難しかったのが、この２型自然リンパ球を細胞レベルでステロイドの効きにくい状態に作り出すことでした。実験を担当した大学院生と学部生が粘り強く取り組み、約１年かけて壁を破ってくれました。ステロイドの効きにくい２型自然リンパ球について、ＪＡＫ阻害薬の効果を調べてみました。すると、ＪＡＫ阻害薬でＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害すると、ステロイドの効きにくさが消失したのです（図４）。 ステロイドの効くぜんそくと効かないぜんそくについて、２型自然リンパ球の違いを調べてみました。すると、ステロイドの効かないぜんそくではヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）という酵素の一種であるＪＡＫ３と、遺伝子発現を制御する物質のＳＴＡＴの一種であるＳＴＡＴ５ａが明らかに増加していることが分かりました。ＪＡＫは最近のアトピー性皮膚炎の治療において注目されており、ＪＡＫ阻害薬をステロイドの塗り薬と併用すると効果が上がることが分かっていました。また、新型コロナウイルス感染症の重症患者へのステロイド投与時にＪＡＫ阻害薬も追加すると、死亡率が低下したことも報告されています。しかし、これらの結果は、「単に２つの薬を使ったから効果が強くなっただけなのか」、あるいは「ＪＡＫ阻害薬がステロイドの効果を増強させたのか」は、いまだに不明です。私たちは、難治性ぜんそくでは２型自然リンパ球のＪＡＫとＳＴＡＴがステロイドの効き目に関与していると仮定して、研究を進めることにしました。
元のページ ../index.html#11